Prof. Domenico Ribatti, Lei è autore del libro La cura del cancro nel Novecento. Dalla chirurgia alle nuove terapie molecolari edito da Carocci: come si è evoluta la terapia dei tumori dal Novecento fino ai giorni nostri?
La cura del cancro nel Novecento. Dalla chirurgia alle nuove terapie molecolari, Domenico RibattiI tumori costituiscono un arcipelago di malattie che differiscono tra loro per caratteristiche biologiche, presentazione clinica e prognosi. Trattandosi di circa un centinaio di entità cliniche non si può parlare di terapia dei tumori ma piuttosto di strategia terapeutica generale, nell’ambito della quale esistono modalità di trattamento specifiche per ogni neoplasia o sottogruppo. La chirurgia e la radioterapia sono forme di cura note da mote decadi e costituiscono tuttora le modalità in grado di offrire la più elevata percentuale di guarigione definitiva negli stadi iniziali di molti tumori maligni. Il trattamento medico (chemioterapia, ormonoterapia, immunoterapia) si è fatto luce soprattutto nell’ultimo quarto di secolo, assumendo un ruolo operativo che era insperato agli inizi degli anni Settanta. L’uso sempre più diffuso della chemioterapia nel corso del Novecento ha profondamente influenzato il trattamento e la sopravvivenza dei pazienti neoplastici. Gli studi relativi alla chemioterapia antitumorale si intensificarono nel dopoguerra e produssero i primi validi risultati clinici nei linfomi ed in alcune forme di leucemia. Alle mostarde azotate si affiancarono altri agenti alchilanti meno tossici e più selettivi, come etilenimine, alchil sulfolati, nitorsouree, e triazeni. Venne chiarito il ruolo dell’acido folico nel metabolismo cellulare ed il suo effetto come attivatore delle cellule leucemiche.

Come si articola oggi la terapia convenzionale dei tumori e con quali risultati?
Convenzionalmente, la terapia antitumorale si fonda sulla chirurgia, la chemioterapia, la radioterapia e la ormonoterapia. Oggi disponiamo di più opzioni terapeutiche che prevedono, in aggiunta alle terapie convenzionali di provata efficacia clinica, nuovi approcci di bioterapia dei tumori derivati dalla conoscenza di molteplici meccanismi coinvolti nella trasformazione neoplastica e nella progressione di malattia.
La chirurgia ha rivestito un ruolo fondamentale nel trattamento dei tumori e ha rappresentato per secoli l’unica forma di trattamento capace di portare ad una guarigione definitiva di pazienti affetti da tumore. Resta il mezzo più efficace per il trattamento di un tumore e circa il 40% dei pazienti affetti da tumore guarisce. Purtroppo circa il 60% dei pazienti con tumori solidi presenta metastasi non accessibili alla chirurgia.

Il termine chemioterapia indica di per sé un tipo di trattamento basato sull’uso di sostanze chimiche. Attualmente questo termine sta a indicare, oltre agli antimicrobici, anche tutti i composti utilizzati nella terapia citotossica antitumorale in forma farmaceutica adatta alla somministrazione sistemica. La chemioterapia si è progressivamente integrata con la chirurgia, la radioterapia, ed altri presidi terapeutici come gli ormoni, gli immunostimolanti, i fattori di crescita e diverse terapie di supporto. Con la monochemioterapia, nelle neoplasie più responsive come le leucemie acute ed i linfomi, le vere remissioni complete non sono in genere più del 30%, mentre nei tumori solidi non superano il 10-15%. In poco tempo, gli oncologi medici assimilarono concetti di chemioterapia clinica e svilupparono una miriade di polichemioterapie a cicli intermittenti per tutte le neoplasie avanzate. L’approccio della chemioterapia adiuvante ha impiegato 20 anni, dal 1980 al 2000, per dimostrare definitivamente la propria pertinenza e validità nel trattamento della maggior parte dei tipi di cancro.

Quali prospettive di cura offrono le terapie più recenti?
Vengono definiti biologici i farmaci il cui principio attivo è rappresentato da una o più sostanze derivanti da sistemi biologici, genericamente caratterizzate da un elevato peso molecolare. A questa classe appartengono due categorie, la prima, definita come farmaci biologici in senso stretto, è quella delle proteine estratte e purificate da sangue, tessuti o colture cellulari sia animali che umane. La seconda è quella delle molecole proteiche ottenute dalle stesse fonti in seguito all’applicazione dell’ingegneria genetica o della tecnologia del DNA ricombinante e che per questo vengono anche definite farmaci biotecnologici. Sono rivolte contro quei meccanismi che controllano la crescita e la diffusione del tumore (bersagli molecolari). Questa azione selettiva influenza il risultato terapeutico e risparmia le cellule sane dall’azione degli altri agenti terapeutici, con un miglioramento quindi della tollerabilità del trattamento. Questo costituisce un vantaggio per il paziente e la sua qualità di vita. Altro punto a favore delle target therapy è la possibile sinergia con chemio e radioterapia.
Tra le differenti strategie di bioterapia attualmente utilizzate prevalentemente nell’ambito di studi clinici, la vaccinoterapia, altrimenti detta immunoterapia attiva specifica, rappresenta un trattamento che mira a indirizzare l’attività del sistema immunitario del paziente affetto da cancro contro le proprie cellule tumorali. Tale approccio terapeutico, largamente utilizzato in clinica, rappresenta un trattamento in continua evoluzione grazie alle sempre più approfondite conoscenze dei meccanismi immunologici che regolano l’interazione tumore-ospite, cioè l’interazione tra la malattia e il sistema immunitario del paziente affetto da tumore.

Quale futuro, a Suo avviso, per la cura del cancro?
La terapia dei tumori attraversa oggi una fase di transizione, tra un’epoca in cui si utilizzavano esclusivamente i chemioterapici dotati di un’attività antitumorale aspecifica, ad una fase in cui, partendo dallo studio delle caratteristiche biomolecolari delle cellule tumorali di un determinato individuo, si utilizzano farmaci specificatamente mirati contro uno o più recettori o meccanismi intracellulari.

Un campo multidisciplinare che promette di avere nel futuro un enorme impatto sul trattamento del cancro è quello delle nanotecnologie. Le nanotecnologie offrono un’opportunità senza precedenti di studiare le interazioni fra le cellule normali e quelle cancerogene, a livello di scala molecolare e cellulare, anche durante gli stadi precoci dei processi di cancerogenesi. Le nanotecnologie combinate alla biologia molecolare rappresentano attualmente una delle forme più innovative e nelle quali vengono riposte grandi aspettative nel trattamento dei tumori. Sviluppatesi nel mondo della fisica, dell’informatica e della chimica, esse offrono enormi potenzialità applicative anche in ambito biomedico. In questo ambito di ricerche sono stati messi a punto diversi sistemi che consentono il rilascio controllato di farmaci anti-tumorali attraverso un nanovettore (ad esempio i liposomi, piccole sfere fosfolipidiche) da introdurre nell’organismo, che consente di veicolare direttamente verso il tessuto neoplastico il principio attivo anti-tumorale, allo scopo di diminuire la tossicità sistemica del farmaco, rendendo possibile il riconoscimento specifico del tumore e migliorando la penetrazione del farmaco nella cellula trasformata. Le nanoparticelle sono infatti in grado di superare la sequenza di barriere biologiche che a volte impediscono ai principi attivi di raggiungere le cellule malate. Le nanotecnologie possono essere sfruttate anche nel campo diagnostico con la creazione di superfici nanostrutturate o nel miglioramento di sistemi e procedure bioptiche.

Tuttavia, pesanti ombre accompagnano tutte le fasi di sviluppo dei farmaci antitumorali, dalla ricerca all’applicazione clinica. Irregolarità e abusi nel reclutamento dei pazienti, nella rappresentatività del campione, nella tempistica per ottenere la registrazione del farmaco, nell’uso del consenso informato al momento della cura. Decine di migliaia di euro all’anno per paziente per terapie che possono prolungare la vita del malato di tumore solo di poche settimane o di pochi mesi. Fino ai primi anni 2000 negli USA un anno di trattamento con un farmaco oncologico costava, in media, meno di 10mila dollari per paziente. Dal 2005 al 2011 la cifra è salita a 30-50 mila dollari. Nel 2012, dei 13 nuovi farmaci approvati dalla FDA, 12 costavano più di 100 mila dollari per anno. In Europa la tendenza è stata più o meno la stessa, così pure in Italia.