Di fatto la nostra “reale” comprensione del cancro inizia negli anni ’80. Non deve meravigliare quindi che, nonostante 40 e passa anni di notevoli progressi, ci siano ancora molte aree oscure. La difficoltà principale, a mio modo di vedere, la incontriamo nella comprensione del meccanismo delle metastasi, quel fenomeno per il quale le cellule maligne si diffondono, a partire dal tumore originario, in tutto il corpo. Si tratta della principale causa di mortalità da tumore. Il 90% delle morti per tumore avviene a causa delle metastasi. Studiarle non è cosa semplice, per quanto paradossale possa sembrare.Il tumore originario, quello che noi chiamiamo “tumore primitivo”, viene – nella maggior parte dei casi – rimosso chirurgicamente, dandoci quindi molto materiale da analizzare e studiare. Nel caso delle metastasi questo è molto più difficile. Quando esse diventano clinicamente evidenti, compaiono (nella maggior parte dei casi) simultaneamente in letteralmente decine, se non centinaia, di posti nell’organismo. In questi casi un intervento chirurgico è impossibile e le uniche terapie possibili (solo relativamente efficaci) sono con i farmaci. Questo però fa sì che non si abbia materiale da studiare, semplicemente perché le metastasi non vengono rimosse chirurgicamente. Una possibilità è di creare situazioni di laboratorio nelle quali si studiano le metastasi prodotte, in genere nel topo, a partire da un tumore primario. Questi “modelli” (come vengono chiamati) aiutano nella ricerca, ma va detto che non sono del tutto soddisfacenti, perché riproducono solo in parte la condizione degli esseri umani, che invece è quella che ci interessa.
Nonostante le difficoltà, tuttavia, ci sono stati progressi importanti. Una cosa che abbiamo scoperto è che le metastasi sono frequentemente precoci ma restano tuttavia “dormienti”. Questa è una cosa che ci ha sorpreso. Dal momento che la maggior parte dei pazienti sviluppano metastasi solo tempo dopo la diagnosi, abbiamo pensato per molti anni che le metastasi fossero una fase tardiva del tumore; che la capacità di uscire dal tumore primario e di disseminarsi in giro fosse una caratteristica acquisita nel tempo da alcune cellule del tumore. Oggi siamo abbastanza certi che i tumori che poi diventeranno metastatici cominciano a disseminare cellule in giro molto precocemente, ben prima che essi vengano diagnosticati. Queste cellule metastatiche arrivano negli altri organi, si insediano e poi – per ragioni che stiamo solo ora cominciando a comprendere – diventano dormienti. Cioè non si duplicano, restano là a volte per anni. Poi possono risvegliarsi e cominciare a duplicarsi, dando luogo alla fase della malattia metastatica vera e propria. Comprendere cosa le faccia “risvegliare” è uno degli obiettivi della ricerca. Conoscere i meccanismi molecolari di questa fase potrebbe aiutarci a sviluppare farmaci in grado di tenerle dormienti per sempre.
A che punto è la ricerca scientifica per la lotta contro il cancro?
Lo possiamo vedere e giudicare dai risultati. Negli ultimi venti anni, la mortalità per tumore è diminuita dell’1-1,5% all’anno. Sembra un piccolo numero…ma sono percentuali che si sommano…globalmente, in venti anni la mortalità è calata di più del 20%. Oggi curiamo poco più della metà di tutti i tumori. Inoltre negli ultimi anni abbiamo sviluppato farmaci più potenti, i cosiddetti “farmaci molecolari” diretti contro le molecole alterate nei tumori. Sono farmaci che permettono di intervenire in maniera più efficace e meno tossica. Stiamo imparando ad usarli e ovviamente ci sono difficoltà da superare. Alcuni di questi nuovi farmaci funzionano molto bene. Altri danno risultati eccellenti nel breve termine ma poi diventano inefficaci perché il tumore sviluppa “resistenza”. Questa è una caratteristica dei tumori, sono entità camaleontiche sempre in grado di cambiare per adattarsi all’ambiente e sopravvivere. Comprendere i meccanismi della “resistenza” ai farmaci, per aggirarli, è un altro dei grandi obiettivi della ricerca sul cancro.
Come si sviluppa un tumore?
Paradossalmente, visto che tante persone si ammalano di cancro, i tumori non hanno vita facile e devono aggirare e superare una serie nutrita di ostacoli per potersi sviluppare. Noi oggi sappiamo che le cellule hanno un elevato numero di meccanismi di “difesa” contro il tumore. Ci sono proteine (si chiamano oncosoppressori) specificamente deputate alla soppressione delle cellule tumorali. Abbiamo un meccanismo di difesa, si chiama apoptosi, che spinge le cellule a suicidarsi se stanno per diventare tumorali. Abbiamo “orologi” interni (si chiamano telomeri), che fanno sì che dopo un certo tempo di vita (e di duplicazioni) le cellule vengano comunque messe fuori uso (un po’ come ritirare una vecchia auto dal mercato per sostituirla con una versione nuova). Infine c’è il sistema immune che di continuo identifica e uccide le cellule tumorali. Potrebbe sembrarvi incredibile ma in ognuno di noi, proprio ora, si stanno formando decine, centinaia di cellule tumorali, che vengono prontamente aggredite e distrutte dal sistema immune. L’evoluzione ci ha quindi dotato di strumenti “endogeni” (cioè contenuti nel nostro stesso organismo) molto potenti contro i tumori. E il tumore deve sconfiggerli tutti. All’atto pratico, oggi riteniamo che una singola cellula debba possedere non meno di 4-5 alterazioni per aggirare tutte queste difese e diventare una cellula tumorale. Quindi per una singola cellula è molto difficile diventare una cellula del cancro. Il problema è che nel nostro organismo ci sono almeno trentamila miliardi di cellule. Quindi anche se la probabilità per la singola cellula è irrisoria, la probabilità che ce la faccia una cellula a caso dei trentamila miliardi che ci compongono è alta.
Quali sono i fattori di origine delle neoplasie?
I tumori sono dovuti a mutazioni del DNA, che possono essere paragonate a errori di stampa in un libro, che alterano il senso di una parola o di una frase. E le mutazioni, a loro volta, possono essere di origine endogena o esogena. Mi spiego.
Le mutazioni endogene sono errori di “copiatura” che avvengono ogni volta che una cellula si divide per dare origine a due cellule. In quel momento il DNA deve essere “duplicato” perché ogni cellula deve avere la sua propria copia di DNA. In pratica bisogna fare una copia esatta del DNA di partenza. Le macchine molecolari che fanno questo lavoro, nelle nostre cellule, sono molto precise…ma a volte scappa qualche errore. Sono pochi. Se paragoniamo il nostro DNA a un libro, vediamo che il libro è composto di 3 miliardi di lettere (più che un libro una vera e propria corposa enciclopedia). Ad ogni copiatura avvengono 1 o 2 errori, che però restano là per sempre e quindi ad ogni copiatura se ne possono aggiungere altri. Queste sono le mutazioni endogene. E contro di esse non possiamo farci proprio nulla. Sono parte dello stesso meccanismo della Vita.
Le mutazioni esogene derivano invece da tutte le sostanze alle quali veniamo esposti nella vita (anche e soprattutto in seguito a stili di vita). Alcune di queste sostanze (che chiamiamo cancerogeni) possono indurre mutazioni del DNA. Quando pensiamo a sostanze esogene pensiamo normalmente all’inquinamento ambientale. Questo pur essendo una causa di tumore non è di gran lunga la più rilevante. Ben più rilevanti sono il fumo, l’obesità, la sedentarietà, il consumo di alcol in quantità appena più che molto moderate, alcuni virus (virus del papilloma e virus dell’epatite B e C, soprattutto) e l’esposizione non protetta al sole. La buona notizia è che su tutte queste cause possiamo intervenire con modifiche ai nostri stili di vita o con altri sistemi (alcune vaccinazioni, ad esempio). E impiegando tutti i mezzi di prevenzione a nostra disposizione potremmo evitare oltre il 50% di tutti i tumori (secondo alcuni fino all’80%).
Va detto che oltre alle mutazioni ci sono altre componenti che possono provocare i tumori o contribuire alla loro genesi, prima fra tutte l’epigenetica. Qui il discorso si fa complicato e possiamo solo affrontarlo con una metafora. Il DNA l’abbiamo paragonato a un libro. Quello che c’è scritto nel libro lo possiamo definire “genetica” (e le mutazioni fanno parte della genetica). Il “modo” in cui leggiamo un libro, invece, è l’epigenetica. In ogni singola cellula, il libro non viene usato nella sua interezza, ma ne vengono “letti” solo alcuni capitoli. È un po’ come avere un libro di ricette. Non le usiamo sempre tutte, ma ogni volta che dobbiamo preparare un pranzo ne adoperiamo solo alcune. Per questo le varie cellule sono diverse l’una dall’altra: per funzionare adoperano ricette diverse, purtuttavia contenute nello stesso libro. A volte nelle cellule, il sistema di lettura si può alterare. E, rimanendo nella metafora, vengono fuori pasticci, come preparare un pranzo fatto di varie portate tutte simili tra di loro, invece che variate. Quando questo si verifica diciamo che si è verificata un’alterazione epigenetica (mentre le mutazioni di cui abbiamo parlato sopra sono alterazioni genetiche). E anche queste alterazioni epigenetiche possono contribuire alla genesi di un cancro.
Il libro offre un punto di vista inedito, quello della cellula tumorale stessa, con le sue ragioni: in che modo il tumore segue le leggi della biologia?
Questo è un discorso complesso ma affascinante. Proverò a spiegarlo (con un po’ di approssimazione). La cellula tumorale non è un “alieno” completamente diverso dalle altre cellule. Tutt’altro. La cellula tumorale è essenzialmente simile alle cellule normali. Le migliaia, decine di migliaia, di funzioni che svolge una cellula sono identiche nel cancro e nella condizione di normalità. Non potrebbe essere altrimenti, dato che in assenza di quelle funzioni una cellula non potrebbe vivere. Le differenze sono poche e purtuttavia critiche. Ne abbiamo accennato sopra, riguardano quei meccanismi di controllo ai quali sono sottoposte tutte le cellule e che invece il cancro riesce ad evadere. In pratica, studiare il cancro è difficile perché le cellule tumorali sono molto simili a quelle normali. E quindi è anche difficile trovare “bersagli” da colpire specificamente nel cancro (con i farmaci) senza colpire le cellule normali. Si sono fatti progressi, per esempio coi farmaci molecolari di cui parlavo prima, ma molto, moltissimo resta da fare e capire.
Quali sono le tecniche di prevenzione più efficaci?
Dobbiamo distinguere tra prevenzione primaria e secondaria. L’obiettivo della prevenzione primaria è di evitare l’insorgenza del tumore. Quello della prevenzione secondaria è di diagnosticarlo tempestivamente quando le possibilità di cura sono migliori (la prevenzione secondaria è quindi sinonimo di “diagnosi precoce”).
Le misure di prevenzione primaria sono:
– Non fumare. Questa è la singola cosa più importante per prevenire il cancro (non solo quello dei polmoni)
– Mantenere il peso forma. L’obesità è un fattore di rischio molto elevato. Anche per gli individui normopeso, l’attenzione alla dieta è importante. Bisogna mangiare almeno 5 porzione di vegetali e frutta ogni giorno.
– Effettuare moderato esercizio fisico. Per gli adulti circa 2 ore e mezzo alla settimana.
– Bere con estrema moderazione. Il massimo consentito è un bicchiere di vino (150 ml) o 1 birra al giorno.
– Essere estremamente attenti nell’esporsi al sole. Farlo per tempi brevi e con l’uso di adeguate protezioni.
– A queste misure, dobbiamo aggiungere le vaccinazioni anticancro: quella contro il virus del papilloma per la prevenzione del tumore al collo dell’utero e quella contro il virus dell’epatite B per la prevenzione del tumore al fegato
Le misure di prevenzione secondaria sono quelle che comunemente chiamiamo “screening”. Alcune di queste sono procedure “salvavita”, che significa che le persone che si sottopongono a questi screening muoiono di meno di cancro di quelle che non lo fanno. Ci sono tre screening salvavita approvati dal nostro sistema sanitario: quello per il tumore del collo dell’utero (il Pap test o test simili), quello per il tumore del seno e quello per il tumore del colon. A breve si aggiungerà probabilmente uno screening per il tumore del polmone nei fumatori. È molto importante sottoporsi a questi screening. Una diagnosi anticipata può salvare la vita!
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È possibile sconfiggere il cancro?
Se per “sconfiggere” pensiamo a una cura unica che sia efficace contro tutti i tumori, la risposta è no. Per il semplice motivo che ormai sappiamo che con il nome “cancro” indichiamo almeno un centinaio (forse di più) di malattie diverse tra loro. Quindi serviranno centinaia di diverse terapie. Ma ci arriveremo e ci stiamo arrivando, erodendo ogni anno sempre di più la mortalità per tumore, come testimoniano i numeri di cui parlavo pocanzi.
Questo significa anche che ci arriveremo un passo alla volta. In alcuni tipi di cancro il progresso è stato enorme. In altri mancano ancora risultati soddisfacenti. In quest’ottica dobbiamo essere molto umili e accettare che ancora non conosciamo moltissime cose sul cancro. Occorre quindi tanto lavoro di base, per l’appunto quello che chiamiamo la “ricerca di base”. È la ricerca che non produce risultati immediatamente visibili (un farmaco, un test diagnostico) ma crea le fondamenta per lo sviluppo futuro della ricerca applicata, quella che porta ai risultati clinici. In Italia c’è molto poco finanziamento per la ricerca in generale e per la ricerca di base in particolare. C’è qualcosa che tutti possono fare, tuttavia, donando agli enti che finanziano la ricerca di base. Per questo motivo io ho donato i diritti di autore del mio libro all’AIRC, l’Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro.
Pier Paolo Di Fiore (Napoli, 1958) è laureato in Medicina e Chirurgia e studia i meccanismi che “trasformano” le cellule normali in tumorali. Ha lavorato per più di un decennio al National Cancer Institute negli Stati Uniti. È attualmente Professore Ordinario di Patologia Generale all’Università di Milano e Direttore del Programma di Novel Diagnostics dell’Istituto Europeo di Oncologia. È membro della European Molecular Biology Organization e dell’Accademia dei Lincei. È autore di più di 250 pubblicazioni.
